Highschool of the Dead è ambientato nel Giappone di oggi, a partire dal momento in cui il pianeta viene colpito da una pandemia fatale che trasforma le persone in zombi, denominati eufemisticamente dai personaggi principali "Loro" (?? Yatsura?).
La trama segue un numero di studenti delle scuole superiori (così come l'infermiera del college) mentre affrontano un evento catastrofico mondiale chiamato "Outbreak". Devono anche affrontare gli ulteriori rischi di caduta sociale, nel tipo di pericolosi sopravvissuti, e il potenziale decadimento dei loro particolari codici morali mentre il cast tenta di sopravvivere all'apocalisse zombi. A partire dall'HS, gli alunni scappano in città nel luogo in cui devono affrontare i suoi alunni e un insegnante contaminato. Prendono un cane e una bambina e valutano i sopravvissuti nelle loro case. Successivamente, finalmente si dirigono verso una scuola elementare che è presumibilmente una zona sicura, attraversano una stazione di polizia e infine in un centro commerciale.
