I fratelli eseguono la tecnica alchemica vietata della trasmutazione umana nel tentativo di resuscitarla quando Trisha muore di peste. Di conseguenza, la trasmutazione si ritorce contro e in legge con uguale scambio, la gamba sinistra e l'intero corpo di Edward di Alphonse sono rovinati. Edward perde il braccio destro per salvare l'anima di Alphonse, legandolo con un sigillo di sangue a un'armatura. Roy Mustang invita Edward a diventare un metodo per ripristinare il corpo di Alphonse per essere ricercato da un alchimista di stato. Edward trionfa, diventando il nome secondo i suoi arti post protesici, Fullmetal Alchemist.
Tre anni dopo, gli Elrics cercano la leggendaria Pietra Filosofale per realizzare i loro obiettivi. Marcoh manda i suoi appunti per farsi trovare da loro, tuttavia imparano che il fattore essenziale per realizzare davvero la Pietra sono i sacrifici umani. L'amico di Mustang, Maes Hughes, porta avanti le loro ricerche, ma viene ucciso con un'invidia camuffata per aver trovato le strategie degli Homunculi.
Vedendo con Izumi, gli Elric apprendono che la trasmutazione umana è stata perpetrata da lei sul suo bambino nato morto. Il ladro homunculus Greed cattura Alphonse, ma viene salvato dal presidente di Amestris King Bradley, che ha dimostrato di funzionare come homunculus Wrath. L'avidità viene così sciolta e riassorbita all'interno del padre originario degli Homunculi. Winry e gli Elrics tornano a Central City per andare con Hughes, ma vengono a sapere della sua morte. Il tenente Maria Ross viene incastrato per l'omicidio di Hughes, ma a quanto pare viene ucciso da Mustang. Eppure, Edward scopre che la partenza di Ross è stata organizzata in modo che possa essere portata di nascosto da Mustang dagli Stati Uniti a Xing, aiutata dal principe Xingese Ling Yao. Hohenheim si riunisce con da Edward ma lo disprezza per la sua lunga assenza a residenza.
Man mano che la narrazione avanza, gli Homunculi vengono incontrati ripetutamente dai protagonisti. Mustang uccide la lussuria; Mustang e Ling cattura Gluttony, ma finisce per consumare Envy nel suo nulla, e Edward, la pancia simile a Ling. Golosità porta Alphonse a incontrare papà, ma Ling si trasforma in un omuncolo, in particolare il nuovo avatar di Avidità, quando gli altri scappano dal ventre di Ghiottoneria. Gli Elric vengono rilasciati per continuare la loro ricerca, a condizione che il padre non si opponga a loro.
Individuando un tunnel sotterraneo sotto Briggs, il generale Olivier Armstrong scopre che Father and the Elrics ha creato un gruppo di trasmutazione nazionale e intende dare ai suoi cittadini in modo che sia in grado di ascendere alla divinità. L'avidità recupera tradisce i ricordi di mio padre e del suo io precedente, collaborando con After, ed Edward, i servitori chimera di Kimblee Hohenheim. Hohenheim rivela ai suoi figli individualmente che non è mortale, trasformato in una pietra filosofale vivente dal padre quattrocento anni fa.
Arriva il Giorno della Promessa e il Padre si prepara a iniziare la sua strategia con un'eclissi e coloro che hanno tentato la trasmutazione umana come i suoi sacrifici che sono essenziali. I vari protagonisti entrano in conflitto con i servi di papà, con tutti gli Homunculi in scadenza. A seguito di un Mustang forzato, così come gli Elrics, Izumi, Hohenheim vengono raccolti come cause che il papà attiva la trasmutazione nazionale. Tuttavia, Scar e Hohenheim attivano gli Amestriani per essere salvati dalle contromisure. L'avidità è rovinata da papà, anche se papà è affrontato fuori terra dove i protagonisti lo combattono per logorare la sua Pietra Filosofale.
Alphonse, la cui armatura è quasi rovinata durante l'ultimo conflitto contro il padre, dà il suo spirito per riconquistare il braccio destro, che a sua volta rovina la Pietra del padre, rimandandolo all'eterea Porta della Verità di Edoardo. Edward perde il potere di fare alchimia per recuperare l'anima e il corpo di Alphonse. Hohenheim vede la tomba dove muore con un sorriso di Trisha.
